Forskningsprojekt Genotyp-fenotyp korrelationer bland subkloner inom tumörer
Tumörer kan ses som nya vävnader som spontant uppstår i kroppen och som är obegränsade i sin tillväxt. Precis som all annan vävnad i kroppen är den uppbyggd av en mängd olika celltyper som ger tumören olika egenskaper som krävs för att den skall kunna växa och spridas i kroppen.
Tumörens tillväxt och cellulära organisation drivs av cancercellerna som genom slumpvisa mutationer i sin arvsmassa fått nya egenskaper, bland annat att de lättare får nya mutationer genom att cellernas naturliga DNA reparationssystem slåtts ut av mutationer. Cancercellerna får därför kontinuerligt nya mutationer i olika underpopulationer av cancerceller. Över tid växer alltså den genetiska diversiteten bland cancercellerna. Detta är ett av skälen till att det är svårt att hitta effektiva behandlingar av spridd cancer, eftersom de olika underpopulationerna av cancerceller kan svara olika på en vald behandling. Det räcker inte att slå ut majoriteten av cancercellerna, utan alla varianter av cancercellerna.
Som nämnts organiserar cancercellerna sin omedelbara omgivning, den så kallade tumörmikromiljön. Denna förser cancercellerna med bland annat näring, syre och skydd mot immunsystemet. Även denna mikromiljö är anpassad till de genetiska egenskaperna hos den subpopulation av cancerceller som bygger upp den lokala mikromiljön. I detta projekt vill vi se om det är möjligt att förbättra diagnostiken av tumörer för att kunna förbättra terapival och effekt av behandling genom att karaktärisera alla underpopulationer av cancerceller i en tumör. Hypotesen är att det då skall bli möjligt att bedömma de olika subpopulationernas förväntade behandlingsrespons för olika terapier och sedan kunna välja en terapi som täcker in så många som möjligt av de egenskaper de olika populationerna har.
Eftersom dagens terapier inte bara riktar sig mot cancercellerna, utan och också mot celler in tumörmikromiljön, såsom tex immunoterapi, är det viktigt att hela tumörsystemet karakteriseras. I ett delprojekt skall vi försöka modellera hela tumörer genom att göra spatiellt upplöst analys av en mängd snitt genom tumören.
I projektet kommer vi använda en teknik som utvecklats av oss, som kallas riktad in situ sekvensering. Den gör det möjligt att cellulärt upplöst undersöka genuttryck för hundratals gener och mutationer i vävnadssnitt från tumörer. Med den tekniken skall vi skapa kartor (Oncomaps) där tumörens alla delar kartläggs med avseende på cellkomposition och aktivitet. Kartans koordinatsystem kommer utgöras utbredningen av olika mutationer som har identifierats i tumören. De olika underpopulationerna av cancerceller kommer definieras av deras mutationsprofiler. Vi kan sedan korrelera olika diagnostiskt relevanta tumör-egenskaper med de olika genetiskt definierade underpopulationerna och således försöka få en djupare förståelse för de olika tumörkomponenternas förväntade behandlingsrespons.
Projektmedlemmar
Projektansvariga
Mats Nilsson
Professor i Biokemi
