Forskningsprojekt Multifaktoriellt patienturval för protonstrålbehandling
Multifaktoriellt patienturval för protonstrålbehandling - modellering, mjukvaruutveckling och kliniska tillämpningar.
Protonstrålbehandling är tillgänglig för svenska patienter vid det nationella centret för protonstrålbehandling, Skandionkliniken, som drivs av de sju universitetssjukhusen i Sverige. Skandion Clinic öppnade sina dörrar för patienter i augusti 2015. Mer än 1400 patienter som remitterats till Skandion Clinic från hela Sverige har fått protonterapi. För närvarande baseras urvalet av patienter för protonterapi på protonplanernas förmodade bättre fysiska överensstämmelse jämfört med fotonerna. Protonbehandlingar är därför främst avsedda för pediatriska patienter och patienter med CNS-cancer. Det saknas standarder för urval av patienter för protonbehandlingar och det finns inte heller några standardiserade kriterier för jämförelse mellan proton- och fotonbehandlingsplaner. Valet av patienter för protonbehandling baseras därför på kliniska och empiriska överväganden som bygger på tidigare erfarenheter av protonbehandling från Svedberglaboratoriet.
Syftet med denna forskningsansökan är att utveckla en testbädd för patientval för protonterapi utöver den nuvarande kliniska praxis som bygger på empirisk kunskap och att testa dess genomförbarhet.
Projektets specifika mål som anges som arbetspaket är följande:
WP1. Att utveckla en modell för att redovisa den kliniska fördelen med att använda protoner jämfört med fotoner när det gäller sannolikheten för komplikationsfri tumörkontroll.
WP2. Att implementera modellen i en forskningsversion av ett behandlingsplaneringssystem och utföra in silico-tester.
WP2. Att testa testbäddens kliniska genomförbarhet på en grupp patienter med huvud- och halscancer (H&N).
WP3. Utforma en pilotstudie för validering av testbädden.
Projektbeskrivning
Den vanligaste fördelen med protonterapi jämfört med fotonterapi är möjligheten att minska toxiciteten i normal vävnad och riskorganen (OAR). Detta grundar sig på det faktum att optimeringen av protonbehandling lyckas ta fram planer som säkerställer god täckning av målet och branta gradienter av dosen utanför målet, vilket leder till att normalvävnad och riskorgan skonas bättre och därmed till lägre deterministisk toxicitet. På grundval av protonernas fysikaliska egenskaper förväntas därför de strålningsinducerade biverkningarna minska. Mindre diskuterad är dock den potentiella fördelen med att använda protoner för att trappa upp dosen i vissa fall som kan gynnas av det, t.ex. mål som ligger nära riskorganen eller som i allmänhet förväntas vara strålningsresistenta. Trots detta verkar protonterapi vara fördelaktigt för att både öka kontrollen över tumören och minska toxiciteten för normal vävnad. Det slutgiltiga beviset för att så är fallet skulle vara att genomföra randomiserade kontrollerade studier (RCT) för att undersöka om den doseskalering som tillåts med protoner för samma eller minskad dos till de kritiska strukturerna och därmed minskad toxicitet också skulle resultera i bättre lokal kontroll, ökad total överlevnad, färre strålningsinducerade biverkningar och bättre livskvalitet för patienterna. Det finns dock mycket få, om ens några, kliniska prövningar som jämför fotoner och protoner. Ett av skälen till det begränsade antalet direkta jämförelser i form av kliniska prövningar mellan proton- och fotonstrålbehandling är att den etiska karaktären hos en sådan RCT kan ifrågasättas. Planeringsstudier in silico som bekräftas av de kända fysikaliska egenskaperna hos protoner gör att man kan ifrågasätta valet att slumpmässigt fördela patienterna på två armar i en studie som inte uppfyller kravet på att vara jämnstora, och därmed på förhand med stor säkerhet veta att den ena armen är snedvriden, nämligen protonarmen. Ett annat ofta anfört skäl till det låga antalet RCT med protoner jämfört med fotoner är att dessa två tekniker har en ökänt snabb utveckling och att en RCT med sen toxicitet som primärt mål därför kanske inte når den förväntade relevansen på grund av den långa varaktigheten. Kliniska prövningar är därför kanske inte det optimala valet för att besvara frågorna om urvalet av de patienter som kan ha störst nytta av protonterapi. Ett alternativ till kliniska prövningar söktes och föreslogs därför i Nederländerna, och senare antogs det av protoncentraler i andra länder. Det nederländska modellbaserade tillvägagångssättet har antagits av Nederländernas hälsoråd och syftar till att införa en metod för att välja ut de patienter som kommer att gynnas av protoner när det gäller förebyggande av biverkningar. Den modellbaserade metoden består av två på varandra följande faser. Den första fasen syftar till att välja ut patienter som kan gynnas av protoner jämfört med fotoner när det gäller minskning av NTCP, ΔNTCP. Den andra fasen syftar till klinisk validering av protonterapi genom så kallade sekventiella prospektiva observationella kohortstudier (SPOC) med lämpliga historiska jämförelser som referens eller genom RCT:er i utvalda situationer.
De senaste modellerna för patientval för protonterapi är således begränsade till ramen för NTCP-reduktion och utgår från att täckningen av målet och därmed sannolikheten att kontrollera tumören är densamma för fotoner och protoner.
Syftet med detta projekt är att utveckla en ram för urvalet av patienter och behandlingsplaner inte bara med avseende på minskning av sannolikheten för komplikationer i normalvävnad utan också med avseende på ökad sannolikhet för tumörkontroll genom att använda det tidigare introducerade begreppet komplikationsfri tumörkontroll.
I alla tidigare studier som använt den nederländska ΔNTCP-modellen har man dessutom utgått från den standardmässiga konstanta relativa biologiska effektiviteten (RBE) för protoner på 1,1 enligt rekommendationerna från Internationella kommittén för strålningsenheter (ICRU) (ICRU 2007). Detta kan dock vara ett problem, eftersom det finns allt fler bevis för att den effektiva strålningen av protoner varierar med protonernas linjära energiöverföring (LET), dosen per fraktion och vävnadstypen. I detta projekt kommer man därför att ta hänsyn till den potentiella variationen av den effektiva översvämningsbarheten för protoner utöver det konstanta standardvärdet på 1,1.
Projektmedlemmar
Projektansvariga
Iuliana Livia Dasu
Professor
Medlemmar
Suryakant Kaushik
Doktorand
